Så kom de CagriSema data vi har ventet lææææænge på. Men skal da lige love for markedet fik dem galt i halsen.
Sagt på jysk, så er data faktisk ganske gode. De er vel de bedste fase 3 data verden hidtil har set, under de forhold der var gældende i forsøget. Så markedet burde egentligt have belønnet novo med en stigning og ikke et fald. Hvis altså kommunikation og forventningsafstemning med markedet havde været skåret anderledes. Men mere om det senere.
Nedenstående er et længere indlæg med en masse data, som jeg forsøger at belyse fra flere forskellige vinkler. Så det gælder om at holde tungen lige i munden. Men forhåbentligt har jeg fået det struktureret på en måde hvor det hele giver mening. Om ikke andet så bare en lille smule
God læselyst. (det er godt det er juleferie, for det tager nogle minutter at komme igennem nedenstående )
Følgende punkter løber jeg igennem
CagriSema vægtdata
CagriSema bivirkninger - det må skyldes mange bivirkninger
Hvor meget større vægttab kunne være opnået med et stringent titreringsskema
Kommunikation og forventningsafstemning med markedet
Nyt kommende fase 3 med CagriSema
Mulige nye titrerings modeller. (frekvens af øgning i dosis)
CagriSema vs konkurrenten Elli Lillys Zepbound
ITT data (intent To Treat)
Hvad betyder fredagens data reelt for novo de kommende år.
Lad os starte med at se lidt nærmer på de reelle vægtdata.
CagriSema fase 3 studiet bliver kaldt "Redefine 1" og var 68 uger med 3417 patienter indrulleret. De blev delt op i 4 grupper.
CagriSema (2,4mg semaglutid (wegovy) + 2,4mg Cagrilintide
En gruppe med 2,4mg semaglutid (wegovy)
En gruppe med 2,4mg Cagrilintide
En gruppe med placebo.
Data viste følgende vægttab hos dem der fuldførte studiet.
CagriSema 22,7%
Wegovy 16,2%
Cagrilintide 11,8%
Placebo 0,9%
Markedet panikkede fordi de 22,7% tydeligvis er under 25%, som var den minimums forventning novo havde forberedt markedet på.
Typisk så er en protokol til et klinisk fedmeforsøg meget stringent hvad dosering angår. Altså hvor meget og hvor hurtigt man skal stige i doser.
Men det er ingen hemmelighed, at der er mange der stopper relativt tidligt i behandling med GLP1ér, fordi de oplever bivirkninger så som kvalme, opkast, forstoppelse mm.
Novo prøvede med Redefine 1 (og Redefine 2) at modgå dette, ved at tilbyde patienterne fleksibilitet, i forhold til hvor hurtigt de ønskede at stige i dosis. Og derved også fleksibiliteten til at blive på lavere doser.
Nedenstående tal viser hvor høj en andel i hver gruppe, der sluttede forsøget på den højeste dosis.
CagriSema 57,3%
Semaglutid(Wegovy) 70,2%
Cagrilintide 82,5%.
Denne dosisfleksibilitet har været supergodt for patienterne. Det ligner dermed også mere hvorledes en del patienter IRL, bruger længere tid på at stige i dosis, end hver 4. uge som ellers er normen.
Rent faktisk har novo fortalt (til journalister/analytiker) at under 5% af CagriSema patienterne, stoppede forsøget pga uønskede bivirkninger. Det er mig bekendt, den hidtil laveste dropout pga bivirkninger i et GLP1 fase 3 forsøg.
Hvis vi tager det første store fase 3 forsøg med semaglutid (STEP 1) så var det 7% der stoppede semaglutid/wegovy pga uønskede bivirkninger.
Så novo opnåede med den fleksible dosering, at endnu flere patienter gennemførte forsøget. Det er rigtig godt!
Modsat så trækker det ned i det gennemsnitlige vægttab, at folk ikke er blevet trappet op til max dosis. Mere om det senere.
Novo gav os lidt flere data. Bla hvor mange der har tabt sig mindst 25%
CagriSema 40,4% af patienterne tabte sig MINDST 25%
Wegovy 16,2% af patienterne tabte sig +25%
Cagrilintide 6% af patienterne tabte sig +25%
Bemærk det kæmpestore spring fra wegovy og til CagriSema. DET illustrerer på bedste vis hvor vigtigt og gode CagriSema data er.
CagriSema bivirkninger og de 43% der ikke endte på max dosis.
Vi fik som ventet ikke de reelle bivirkningsdata at se. Kun en kort kommentar om at bivirkningerne er som de altid er ved GLP1 stoffer.
Der er nogle der forsøger at koble de manglende bivirkningsdata, til at novo bevidst skjuler disse, fordi bivirkningerne er slemme. Men det er fuldstændig standard praksis for de store farma selskaber. Disse data bliver afsløret de kommende mdr i videnskabelige publikationer og på konferencer.
Jeg har ligeledes set en del konkludere, at når kun 57% endte forsøget på max dose CagriSema, så viser det netop at patienterne har oplevet rigtig mange bivirkninger. At hvis de 43% der IKKE endte på max dosis, var blevet tvunget op i højere dosis, så var de stoppet pga bivirkninger. Det mener jeg både er en forhastet og forkert konklusion.
Der er flere forskellige årsager end blot bivirkninger, der gør at patienter ikke har afsluttet forsøget på max dosis.
1)
Vi mennesker reagerer nogenlunde på samme måde, når vi bliver nervøs/bange for noget, og vi selv har kontrollen til at ændre på tingene. De fleste af os, undlader så at gå yderligere hen mod "det farlige". Undlader at teste hvor grænsen går.
Men hvis vi ikke selv er i kontrol, og bliver "tvunget" til at fortsætte, så vil en andel af os opleve at det slet ikke var så "farligt" som vi forstillede os. Det var måske endda lige frem godt.
Det er samme mekanisme vi ser i sådan et forsøg her.
Hvis nu man har oplevet relativ mange bivirkninger ved sidste dosisøgning, og man stadig taber sig på den aktuelle dosis. Hvorfor så øge dosis endnu mere og opleve en ny hård runde bivirkninger.....?
Mange af os bliver for overforsigtige....
Det betyder at xx andel af de patienter der IKKE endte på max dosis, de var heller ikke stoppet i forsøget hvis de blev presset op.
2)
Jeg kender ikke den præcise formulering i protokollen til CagriSema Redefine 1 forsøget. Men tager vi Eli Lillys (fremadrettet LLY) fase 3 forsøg med Retatrutide, så bliver man taget ud af forsøget hvis man går under BMI 22.
Jeg antager at det er FDA der stiller det krav om en nedre BMI-grænse, og at græssen dermed har været den samme i Redefine 1 forsøget med CagriSema.
For at deltage i Redefine 1, så skulle man have en bmi på mindst 30, dog kun krav om mindst BMI 27 hvis man har haft følgesygdomme så som f.eks forhøjet blodtryk, søvnapnø mf.
Hvis man startede forsøget med BMI 30 og tabte sig 25%, så endte man på BMI 22,5. Hvis man startede med BMI 27 og tabte sig 25% så endte man på BMI 20,5 og måtte altså udgå hvis ikke man gik ned på en lavere dosis.
Hvordan er patienterne så fordelt på BMI ved starten af et forsøg?
Vi kender ikke de specifikke data for Redefine 1 endnu. Men vi kan kigge på 2 andre store fase 3 forsøg. Nemlig STEP 1 med semaglutid, og SURMOUNT 1 med Tirzepatide. (zepbound) I de 2 forsøg havde henholdsvis 39,6% og 40,0% af de deltagende patienter en start BMI på 27-35.
40,2% af CagriSema patienterne tabte sig MINDST 25%...... Og ca 40% af alle patienterne havde en start BMI på 27-35......
Kritikken gik på, at de mange patienter (43%) i CagriSema gruppen der IKKE sluttede på max dosis, skyldes for mange bivirkninger. Ovenstående sandsynliggør dog en andel af disse skyldes patienterne har tabt sig så meget, at de har været ved at ramme den nedre BMI-grænsen. Og krydses denne, tages man ud af forsøget.
Jeg kan i øvrigt se det samme sker i fase 3 med Retatrutide. (LLY næste fedme stof) Flere af de deltagende patienter, fortæller at de bliver sat ned i dosis for at undgå at blive taget ud af forsøget.
3)
Jeg vil gerne trække nogle data frem igen og anskue dem lidt anderledes.
CagriSema var der 57,3% der endte på max dosis og 40,2% af patienterne der tabte sig MINDST 25%
Semaglutid(wegovy) var der 70,2% der endte på max dosis og 16,2% af patienterne der tabte mindst 25%
Cagrilintide var der 85,5% der endte på max dosis og blot 6% af patienterne der tabte mindst 25%.
Ovenstående tegner et interessant billede. Des højere vægttab, des færre endte på max dosis. OG heri er det vigtigt at huske på, at det er rekordlave under 5% i CagriSema gruppen, der stoppede pga bivirkninger.
Det peger også i retning af, at flere har ramt den nedre BMI-grænse i CagriSema gruppen.
Punkt 1,2 og 3 illustrere på forskelligvis, meget fint at der er andre årsager end blot for høje bivirkninger, der gør nogle patienter ikke er gået op i højeste dosis. At der faktisk også er direkte POSITIVE årsager til man er sluttet på laver dosis.
Ovenstående illustrerer ligeledes også potentialet for endnu højere vægttab, hvis forsøget var designet som "sædvanligt".
Hvor meget større vægttab kunne være opnået med et stringent titreringsskema?
De patienter der ikke sluttede på max dosis (2,4mg/2,4mg) sluttede i stedet for på 1mg/1mg eller 1,7mg/1,7mg. Men hvor stor betydning kan det have for vægttabet?
Idet novo endnu ikke har afsluttet et stort forsøg, med patienter grupper der har fået henholdsvis 1mg/1mg og 1,7mg/1,7mg, så kan vi ikke sige noget med sikkerhed.
Men vi har lidt andre data vi kan læne os op ad, og derved komme det noget nærmere hvad potentialet er.
Novo har fortaget et 20 ugers fase 1 forsøg med CagriSema i forskellige doser.
2,4mg semaglutide + 2,4mg Cagrilintide gav et vægttab på 17,1%
2,4mg semaglutide + 1,2mg Cagrilintide 15,7% vægttab.
1,4% forskel i vægttab hvor det kun er Cagrilintide der blev reduceret, mens semaglutide dosis var 2,4mg i begge grupper.
Novo har også fortaget et fase 3 forsøg (STEP 6) i Asien. Her var der 2 forskellige dosis grupper. 1,7mg semaglutide og 2,4mg semaglutide.
I dette forsøg kunne man deltage med BMI 27/30 som tidligere beskrevet. Men dertil kunne man også deltage om man havde type 2 diabetes eller ej. Typisk laver man et klinisk forsøg, hvor type 2 diabetes patienter ikke blandes med overvægtige der ikke har 2TD. Men her var det altså mix. Og T2D patienter taber sig generelt mindre end patienter der ikke har T2D.
Dem der i forsøget fik 2,4mg tabte sig 13,2% vs 9,6% i 1,7mg gruppen. Altså 3,6% forskel mellem 2,4mg og 1,7mg gruppen.
Kunne man dertil forstille sig, at der er flere kvinder end mænd, der bevidst har undladt at øge i dosis? Kvinder taber sig generelt mere end mænd, så kønsfordelingen af dem der ikke var på max dosis, har også effekt på gennemsnits vægttabet.
Der er mange andre variabler der også har indflydelse. Men ud fra ovenstående, så estimere jeg at det gennemsnitlige vægttab med CagriSema i Redefine 1, ville have været 1-2% højere, hvis forsøget var designet som det plejer at være. Hvor man presser folk til at stige i dosis hver 4. uge.
1-2% højere så lander man på 23,7-24,7% vægttab
Kommunikation og forventningsafstemning.
Jeg mener Novo har begået en strategisk fejl, ved at præge markedet forud for resultaterne om "mindst 25% vægttab". Og i særdeleshed med deres nye design af det kliniske studie, hvor patienterne selv måtte bestemme om de ønskede at gå op i dosis. For novo ved at et sådan design, ville betyde et lavere gennemsnitlig vægttab.
Novo kunne have meldt ud at målsætningen var et vægttab i niveau med Tirzepatide. Det er der noget elastik i, i stedet for meget specifikt mindst 25%.
Dertil kunne de have fortalt markedet forud for resultatet, at de havde valgt et helt nyt design af studiet, der gerne skulle munde ud i at færre stopper pga bivirkninger.
OG dertil nævne at det nye design af studieprotokollen, også ville få betydning for det gennemsnitlige vægttab. At vægttabet ville blive en anelse mindre, end hvis man havde fastholdt det traditionelle studiedesign med titreringer hver 4. uge indtil man rammer max dosis.
Med ovenstående forventningsafstemning så ville markedet have set rigtig positivt på fredagens meddelelse. For ikke nok med at de opnåede at færre patienter stoppede pga bivirkninger, så opnåede de også et vægttab på niveau med Tirzepatide, SELVOM deres design af forsøget, har haft en negativ impact på det gennemsnitlige vægttab.
Novo har lige præsenteret de bedste fase 3 resultater til dato, når vi tager design af studie med i ligningen. Men investorerne gik i panik og handlede aktien 27% ned, fordi CagriSema tydeligvis var flere procent under de ventede +25% vægttab.
Samme data men en anden kommunikation og forventningsafstemning, er forskellen mellem nat og dag. Blodrødt fald vs en grøn stigning.
Vi begår alle fejl og Intet er lettere end at være mandagstræneren.......
Nyt fase 3 forsøg - nye måder at titrere på.
Novo vil starte et nyt fase 3 forsøg med en meget mere stringent eskalering i dosis. Mere som de "plejer" at gøre. Jeg er ikke i tvivl om det vil betyde et endnu højere vægttab. Om de kan nå 25% på den måde må tiden vise. Jeg tror de rammer lige lidt under.
Men er det reelt nødvendigt at fortage et nyt fase 3 studie efter de "gamle normer"? Kan man ikke italesætte det bevidste designvalg, og det deraf følgende lavere gennemsnitlig vægttab? Novo kan komme med et meget mere gennemberegnet estimat end jeg kan, for hvor meget det har trukket ned i det gennemsnitlige vægttab.
MEN hvis de nu alligevel går i gang med et nyt forsøg, så synes jeg de stadig med fordel kan holde fokus på at minimere patient frafaldet. Op mod 1/3 af dem der starter på GLP1 behandling stopper indenfor de første 12 uger pga bivirkninger. Det er rigtig skidt for både patienterne og novo selv.
Kunne man ændre andre ting ved design og suply chain?
Jeg kan tænke på 2 ting jeg tror vil reducere frafaldet signifikant.
1)
Lav en ny dosering på 0,125mg. Altså halvering af nuværende laveste dosis. Mange oplever at selv 0,25mg kan være en hård start.
2)
Ændre titreringsskema fra 4 uger til 6 uger for doserne til og med 1mg. Det vil give længere tid til at vænne kroppen til medicinen.
2 mulige modargumenter
1)
Lavere start dosis og længere periode på hvert dosistrin, betyder også et langsommere vægttab. Men det kan man argumentere sig ud af ved at fremhæve det er sundere for kroppe at man ikke taber sig alt for hurtigt.
2)
Suply chain er aldrig glade for flere forskellige doser. Det giver flere omstillinger og større varelager.
Men det er nok særligt 6 ugers titrering der vil skabe mest pushback. For det vil bryde med den gængse norm om én recept, én mdr behandling.
Modsat så kan der sagtens være til 6 ugers dosering i deres FlexTouch pen. Så det vil reducere antal fyldninger og pens. De 2 største flaskehalse.
Der er rigtig meget at vinde, ved at reducere antallet af patienter, der stopper kort efter de var startet. Så ud at teste en række nye titreringers modeller.
CagriSema vs konkurrenten Zepbound
Generelt kan man ikke sammenligne på tværs af kliniske studier, men vi gør det alligevel alle.
Konkurrenten til Wegovy og nu CagriSema er LLYs Zepbound. (tirzepatide) Så hvordan ser de nye CagriSema data ud i forhold til ditto Zepbound?
Det første store fedme fase 3 forsøg med Zepbound, er SURMOUNT 1 som varede 72 uger. 2539 personer fordelt i 4 arme. 5mg, 10mg, 15mg og placebo. Samme krav omkring BMI 27/30 for at deltage.
Følgende vægttab blev opnået.
5mg 16,0%
10mg 21,4%
15mg 22,5%
Placebo 2,4%
CagriSema viste tilsvarende 22,7% vægttab. Så stort set identiske vægttab. Også når vi kigger på andelen der tabte sig mindst 25%. For CagriSema var det 40,4% vs 39,7% for 15mg Zepbound.
MEN husk på at CagriSema data også dækker over de 43% af CagriSema patienterne der IKKE modtog højeste dosis.
Alt den her fokus på at CagriSema skulle banke Zepbound på vægttab. Det har været alt for ensporet og unødvendigt. Fordi det netop ikke per automatik er det stof der giver det største vægttab, der bliver den endelige vinder.
I forhold til vægttabet, så var det vigtige at få lukket det store gab på ca 6% mellem wegovy og Zepbound. Og det blev opnået med CagriSema.Big win.
ITT data - de eneste der betyder noget for FDA
Samtlige af de tal jeg hidtil har nævnt, både for CagriSema og Zepbound er såkaldte completers tal. Altså hvor man kun medregner data, fra dem der rent faktisk gennemfører hele studiet. Dem der er stoppet tidligt pga f.eks bivirkninger regnes ikke med, hvorfor denne slags data altid er kunstigt høje.
Desværre er rigtig mange virksomheder slemme til KUN at vise ovenstående data, hvilket gør det svære for investorerne at gennemskue, når man kigger på tværs af forskellige forsøg. Det her er en STOR mulig fejlkilde til læsning og tolkning af kliniske data. Særligt de private lægmænd kan blive ramt af uigennemskueligheden. Og vi ser desværre også ofte at medierne løbe med de forkerte data.
De "rigtige" data og dem man bruger i ansøgningen til FDA-godkendelse, er såkaldte ITT tal. (intention to treat) Her inkluderer man alle de patienter der har modtaget blot én dosis. Så også de patienter der f.eks er udgået efter et vægttab på 10% efter 16 uger. Men personen stopper pga for svære bivirkninger. Så trækker de 10% vægttab ned i gennemsnittet.
Des højere dosis, des flere stopper pga bivirkninger. Men der vil også være flere der opnår et højere vægttab. Kunsten er at ramme den dosis, der er sweet spot mellem højest vægttab, uden alt for mange begynder at stoppe tidligt pga bivirkninger.
Tager vi ITT data for CagriSema og Zepbound ser de ud som følgende.
CagriSema 20,4% (22,7% vægttab hos dem der gennemførte studiet)
Zepbound SURMONT 1 20,9% vægttab (22,5% vægttab hos dem der fuldførte forsøget)
Så data er stadigvæk stort set identiske.
Det store udestående spørgsmål er så hvorledes mon ITT tal for CagriSema ville se ud, hvis man skulle følge titreringen stringent med dosisøgning hver 4. uge. Det går der så omkring 3 år før vi reelt ved. Men jeg estimerer som tidligere beskrevet, at gennemsnitsvægttabet kan stige med 1-2%.
Hvad betyder fredagens skuffelse for markedet så rent praktisk?
Først og fremmest tror jeg kursen vil rebounde en del over de kommende uger. Det var simpelthen en kæmpe overreaktion. Og det håber jeg at dette skriv er med til at vise. Jeg har derfor også selv købt flere på faldet.
I forhold til novo selv, så tror jeg ikke det får nogen praktisk betydning om CagriSema giver et vægttab der 1% bedre eller 1% dårligere end Zepbound. Det vigtigste var at få lukket det store gab mellem wegovy og zepbound, hvor zepbound giver et vægttab på ca 6% mere end wegovy. Og det gab har CagriSema helt lukket. Jeg tror ikke som nogle analytiker at det he vil ændre ret meget for det totale potentiale for CagriSema.
Fremtidens vindere på fedmemarkedet, bliver afgjort af MANGE andre aspekter end hvem der har det bedste vægttab. I særdeleshed hvis vægtforskellen kun er 1-2% .
Markedet stirrer sig ALT for blindt på selve vægttabet. Jeg mener nedenstående trumfer det rene vægttab. I særdeleshed hvis der kun er 1-2% forskel mellem vægttabet.
1)
Hvilke andre indikationer er godkendt på stoffet.
Såkaldte "outcoms" forsøg bliver rigtig vigtige. Det er bla de store forsøg i kardiovaskulære patienter (SELECT studiet) samt nyrepatienter. (FLOW studiet) Her påviser forsøgene at semaglutid kan reducere antallet af indlæggelser og dødsfald. Det er studier der tager op mod 5 år at gennemføre og koster milliarder af kroner.
Novo og LLY har plus 5 års forspring på alle andre indenfor dette. Naaaj der er også Boehringer Ingelheim. De er kun 3 år efter, men stadig med langt færre studier.
Det bliver i høj grad disse outcomes studier, der kommer til at åbne dørene til tilskud for specifikke patientpopulationer.
2)
Bivirkninger. Der er rigtig meget at vinde, hvis man kan reducere det meget store antal af patienter, der stopper indenfor de første 12 uger.
Hvilke selskaber kan udvikle nye protokoller, der adresserer dette bedre for GLP1 klassen? Deri ligger der mange mia dollars og venter som en mulig gevinst
3)
Suply chain.
Det er ret evident at det er svært at skalere produktionen op til at levere meget store mængder GLP1/ peptider
4)
Marketing
Det er min oplevelse at mange undervurderer betydningen af en meget stor marketing muskel.
Når først der er 10 stoffer godkendt, og du kommer ud med nummer 11. Så skal der fra år 1 bruges +$1 mia alene i US på marketing.
I forhold til novos omsætning i perioden 2025-27 ser jeg ikke fredagens data ændre en eneste kr. Der er stadig SÅ stort et pull fra markedet, at novo kan sælge hver eneste dosis de kan producere de næste 3 år.
For CagriSema betyder det at godkendelse nok først lander i 2. halvår 2026 i stede for det ventede 1. halvår 2026.
CagriSema er dog stadig en suply chain nightmare. Fordi den for nuværende skal fyldes i en to-kammer brug og smid væk pen. Så den kræver 8 fyldninger og 4 pens frem for én til blot 1 mdr behandling. Derfor bruger novo også store ressourcer på at udvikle en ny udgave af Cagrilintide således CagriSema kan dosseres i en standard multi-dose pen som Wegovy.
Den udvikling kan man læse mere om via nedenstående link til et indlæg, jeg skrev for et par uger siden.
https://proinvestor.com/boards/123302/
Hvis det er lykkedes dig at nå helt herned, så har du sikkert brug at holde lidt tiltrængt juleferie og komme til hægterne igen
Ovenstående skal IKKE ses som nogen anbefaling til at handle novo. At investere i life science branchen er generelt med forhøjet risiko.
